Обследования больных вазомоторным ринитом

Наследственная обусловленность вазомоторного ринита

В последнее десятилетие отмечается рост распространенности вазомоторного ринита (ВР). В различных регионах и профессиональных группах число больных ВР достигает 25%, и в настоящее время это заболевание относится к числу наиболее распространенных в экономически развитых государствах. ВР относится к мультифакторным заболеваниям, поэтому важно изучение роли эндогенных факторов, особенно наследственных, в генезе ВР. Это имеет значение для дальнейшего лечения, прогнозирования тяжести течения заболевания и возможных осложнений, а также для его профилактики и трудоустройства больных. Анализ наследственной предрасположенности предполагал посиндромную оценку заболеваний, перенесенных ближайшими кровными родственниками по горизонтали и в двух поколениях по вертикали. Кроме того, исследование предусматривало изучение информативности детерминированных эритроцитарных антигенов систем АВО и Rh-фактора в качестве маркеров риска развития заболевания. Для выделенных контингентов риска предусматривалось также типирование лейкоцитарных антигенов системы HLA.

При обследовании 350 больных ВР установлено, что при аллергической форме заболевания у 55,9% пациентов отмечалась наследственная отягощенность в первом поколении, а у 26,3% — в 0 поколении. Наиболее редко упоминалось 2 поколение (17,8%). Важно отметить, что отягощенная наследственность чаще отмечалась по линии матери во всех изученных поколениях. Изучение распространенности эритроцитарных антигенов показало, что среди больных аллергической формой ВР наблюдается существенное (р<0,05) накопление А(П) антигена. Выявлено достоверное накопление Rh(+) антигена и снижение частоты Rh(-) антигена. При анализе двухкомпонентных ассоциативных антигенных систем отмечено значительное накопление ассоциаций А(Н) и Rh(+) антигенов. Эта ассоциация может служить маркером относительного риска развития аллергической формы ВР и приводить к развитию полипозных изменений слизистой оболочки носа и околоносовых пазух.

Среди больных ВР наблюдается достоверное накопление антигенов HLA-A9 и HLA-A10 локуса А, а среди антигенов локуса В-антигенов HLA-B8. Эти антигены можно использовать в качестве маркеров относительного риска развития ВР. Выявлено значительное снижение носительства антигенов HLA-А25, что может служить маркером резистентности к заболеванию ВР. Более подробный анализ позволил установить, что при нейровегетативной форме ВР отмечается существенное накопление только антигена HLA-A9, а при аллергической форме - HLA-A10, HLA-A25, HLA-B7, HLA-B8 и HLA-В21. Анализ возможных внутри- и межлокусных ассоциаций локусов HLA-А и HLA-В позволил выявить повышение частоты носительства гаплотипа HLA-A2 — В35 при нейровегетативной форме ВР и HLA-А11 — В8 при аллергической форме. Указанные особенности распределения эритроцитарных и лейкоцитарных антигенов имеют важное практическое значение не только для уточнения уровней риска возникновения заболевания, но и для дифференциальной диагностики различных форм ВР.

Автор: С.М.Пухлик

Распространенность клинических синдромов нарушения иммунологической реактивности у больных вазомоторным ринитом

Вазомоторный ринит относится к заболеваниям мультифакторного происхождения. В развитии этого заболевания имеют значения как экзо-, так и эндогенные факторы (Л.Б.Дайняк, 1991; С.З.Пискунов, Г.З.Пискунов, 1991; Г.А.Гаджимирзаев, 1994). Однако, если роль экзогенных факторов в развитии вазомоторного ринита относительно изучена (М.С.Плужников, Г.В.Лавренова, 1990; J.Denis, 1979), то значение эндогенных факторов, среди которых ведущую роль имеет состояние иммунной системы, известно значительно меньше. Оценить состояние иммунологической реактивности, определить значение экзо- и эндогенных факторов в возникновении и течении вазомоторного ринита мы пытались, используя регистрационную анкету НИАЛ АМН России (А.Д.Адо, А.В.Богова 1985). Анкета предусматривает комплексную оценку состояния иммунологической реактивности, изучение наследственных и внешнесредовых факторов, а также субъективную оценку динамики состояния здоровья обследуемых. Оценка состояния иммунологической реактивности проводилась посиндромно по методу Р.В.Петрова и соавт. (1992).

Изучены следующие синдромы нарушения иммунитета: инфекционный, аллергический, аутоиммунный и лимфопролиферативный, а также их комбинации. В состав инфекционного синдрома вошли: рецидивирующие (не реже 1 раза в 1 — 3 месяца) острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), рецидивирующие и хронические бронхиты, пневмония, инфекционные заболевания кожи, грибковые заболевания, герпес, гастроэнтероколиты, пиелонефрит, остеомиелит, длительный субфебрилитет и пр.

К аллергическому синдрому относятся: бронхиальная астма; аллергический ринит; крапивница; пылевая, медикаментозная, химическая аллергия и др. Аутоиммунный синдром включает: ревматизм, артриты, коллагенозы, васкулиты и др. Лимфопролиферативный синдром охватывает такие нозологии, как: лимфоаденопатии, гепатолиенальный синдром, опухоли, лимфогранулематоз и пр.

Анализ наследственных предпосылок предусматривал посиндромную оценку перенесенных заболеваний близкими родственниками по горизонтали и в двух поколениях по вертикали. Вклад вредных факторов окружающей среды оценивался по наличию и длительности контакта с химическими веществами, работы в условиях низкой или высокой температуры и её резких перемен, повышенной влажности и др.

Всего анкетировано 350 больных вазомоторным ринитом, обратившихся за медицинской помощью, из них нейровегетативная форма установлена у 188 больных, аллергическая — у 162. Нарушения иммунологической реактивности выявлены у 34 больных нейровегетативной (18,9%) и у 133 больных аллергической формой (82,1%) вазомоторного ринита. В группе больных нейровегетативной формой вазомоторного ринита инфекционный синдром был выявлен у 21 больного (11,2%), аутоиммунный — у 10 (5,3%), лимфопролиферативный — у З (1,6%). Среди больных аллергической формой вазомоторного ринита инфекционный синдром отмечен у 65 больных (40,1%), аллергический — у 49 (30,2%). Следует уточнить, что в этой группе помимо аллергического ринита оценивались и другие проявления аллергии. Аутоиммунный и лимфопролиферативный синдромы имели значительно меньший удельный вес (8,6% и 2,5% соответственно). У 58 больных (35,8%) отмечены разнообразные комбинации синдромов нарушения иммунологической реактивности.

Определенный интерес вызывает связь распространенности клинических синдромов нарушения иммунитета с наследственными предпосылками и неблагоприятными факторами внешней среды. С этой целью больные вазомоторным ринитом были разделены на 4 группы в зависимости от наличия или отсутствия этих факторов. В первую группу отобраны 105 больных (30,0%) со здоровой наследственностью, не контактировавшие с вредными факторами окружающей среды. Во вторую группу вошли 96 пациентов (27,4%) с отягощенной наследственностью. Третью группу составили 93 больных (26,6%), которые контактировали с вредными факторами внешней среды. И, наконец, четвертую группу из 56 человек (16,0%) объединили отягощенная наследственность и контакт с неблагоприятными факторами внешней среды.

Анализ полученных результатов показал, что у больных, которые контактировали с вредными факторами внешней среды, частота всех синдромов нарушения иммунологической реактивности была существенно выше (Р<0,01) по сравнению с первой групой (соответственно 13,3% и 31,2%). Частота всех этих синдромов оказалась еще выше у больных с отягощенной наследственностью (42,7%). По сравнению с показателями в первой группе эта разница была достоверной (Р<0,001). Особый риск возникновения нарушений иммунологической реактивности существует при действии вредных факторов внешней среды на лиц с отягощенной наследственностью. Поэтому и частота синдромов нарушения иммунологической реактивности была наиболее высокой в этой группе - 66,1% (Р<0,001).

Структура синдромов нарушения иммунологической реактивности была одинаковой во всех группах: наибольший удельный вес имели инфекционый и аллергический синдромы, наименьший — лимфопролиферативный. Максимальная частота комбинированного синдрома (60,2%) отмечена в четвертой группе.

В структуре отягощенной наследственности преобладали, по нашим наблюдениям, аллергические заболевания (43,5%), реже встречались признаки инфекционного и лимфопролиферативного синдромов — 16,4% и 14,6% соответственно. Наследование аллергических заболеваний наблюдалось в 2,44 раза чаще по линии матери, чем по линии отца (61,5% и 25,2% соответственно, Р<0,01). Комбинации в наследовании других синдромов нарушения иммунологической реактивности по линии матери и отца статистически недостоверны.

Заключение

Распространенность синдромов нарушения иммунологической реактивности в группе больных аллергической формой вазомоторного ринита многократно превышает таковую среди больных нейровегетативной формой (82,1% и 18,1% соответственно, Р<0,001). Ведущая роль в обеих группах принадлежит инфекционному синдрому, причем рецидивирующие ОРВИ и бронхолегочные заболевания составляют более 60% этой патологии. В развитии поражений иммунной системы у больных вазомоторным ринитом существенная роль принадлежит действию вредных факторов внешней среды и отягощенной наследственности. Особенно возрастает риск изменений иммунологической реактивности при сочетании этих факторов. Наследственно обусловленные поражения иммунной системы проявляются преимущественно в виде аллергических заболеваний и передаются чаще по материнской линии.

Представленные результаты клинико-анамнестических исследований представляют интерес в плане уточнения роли иммунной системы, наследственных и профессиональных факторов в развитии той или иной формы вазомоторного ринита. Использованные в работе методы могут оказать помощь в прогнозировании развития данного заболевания.

Авторы: C.M. Пухлик, О.В. Дюмин

Особенности распределения некоторых HLA-антигенов у больных вазомоторным ринитом

Актуальность изучения факторов, определяющих возникновение и развитие вазомоторного ринита (ВР), обусловлена целым рядом моментов: достаточно высокая распространенность и тенденция к дальнейшее ее росту (в некоторых профессиональных группах она может достигать 25,0%), чрезвычайная сложность механизмов его возникновения и развития, что в свою очередь обусловливает трудности ранней диагностики и недостаточную эффективность патогенетической терапии (А. Д. Адо, А. В. Богова, 1985; Г. А. Сагатова, 1969; В. И. Пыцкий и др., 1991; Е. Н. Сидоренко, 1991; Б. М. Пухлик, 1992; В. С. Мошкевич, А. А. Назаров, 1989; С. Valentzano et al., 1987; М. Okuda, 1988).

Учитывая, что ВР относится к заболеваниям мультифакторного происхождения, изучение причин его возникновения и развития должно проводиться комплексно, с учетом ряда экзо- и эндогенных факторов. Изучение эндогенных факторов позволит выделить контингенты риска при отборе на работу с некоторыми профвредностями, наблюдениии и проведении профилактических мероприятий (Л. Иегер, 1966; М. С. Плужников, Г. В. Лавренова, 1990; Y. Kitao, 1988; W. J. Koers et al., 1989; Y.Sadanagactal., 1989; W.O.Cooksonetal., 1989; K. Honda, 1989; D. J. Duffy et al., 1990).

Среди эндогенных предпосылок наиболее стабильными являются наследственные. По литературным данным среди больных ВР удельный вес родственников с отягощенной наследственностью (в основном с различными аллергическими заболеваниями) варьирует в достаточно широких пределах - 19,3-62,0% (Д. И. Заболотный, 1978; Н. Д. Беклемишев, Г. С. Суходоева, 1979; А. И. Шумилов, А. Л. Абдурахимов, 1984; Л. Иегер, 1986; Г. К. Букаева, 1987; О. Dov et al., 1988).

В последние годы клинической иммуногенетикой интенсивно изучается взаимосвязь между предрасположенностью к различным заболеваниям, состоянием иммунологической реактивности и генетически детерминированными антигенами (В. Н. Шабалин, Л. Д. Серова, 1988; Л. И. Беневоленская и соавт., 1989; Ю. М. Мостовой, 1990; Б. М. Пухлик, 1990; W. J. Koers et al., 1989). Наиболее перспективным признано титрование антигенов главного комплекса гистосовместимости, которые связаны с типом иммунного ответа (Ю. М. Зарецкая, В. Ю. Абрамов, 1986; В. И. Литвинов, 1990; D. G. Marsh, 1987; Y. Kitao et al., 1988; К. Honda, 1989; M. Blumental et al., 1992; M. J. Rcid, 1992).

Исследования особенностей распределения генетически детерминированных антигенов при ВР крайне малочисленны и касаются, в основном, сезонной формы аллергического ринита (А. П. Алексеев, В. В. Яздовский, 1983; V. Zavazal, D. Bufkova, 1983; М. J. Reid et al, 1992). Если принять во внимание различия в распределении генетически детерминированных антигенов среди здорового населения в различных регионах, обусловливающие генетические особенности популяции (А. Г. Хоменко с соавт., 1985; Ю. М. Зарецкая, В. Ю. Абрамов, 1986; Д. Е. Поспелов и cоавт., 1987; К. М. Гаджиев, Л. С. Алиева, 1989; Al. M. Сочнев и соавт., 1989; Г. Н. Дранник, Г. М. Дизик, 1990; D. Amos et al., 1978), можно считать подобные исследования уникальными для Украины.

С этой целью нами изучено распределение HLA-антигенов локусов А и В у 75 больных ВР в возрасте от 21 до 60 лет. Среди них было 44 женщины (58,7%) и 31 мужчина (41,3%). С аллергической формой ВР было 56 больных, с нейровегетативной -19.

Типирование антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA-система) производилось методом комплементзависимого лимфоцитолиза в модификации национального института здравоохранения США -"двухступенчатый микролимфоцитотоксический тест" (P. Terasaki et al., 1964; К. Mittat ct al., 1968; X. Znu ct al., 1990; M. Blumental et al., 1992; M. J. Reid et al., 1992). Надежность титрования каждого антигена обеспечивалась применением от 2 до 4 анти-НLА-антисывороток. В локусе HLA-A титровались антигены -A1, -А2, -A3, -А9, -А10, -АН, -А19, -А25, -А28, -А30, в локусе HLA - В - -В5, -В7, -В8, -В12, -В13, -В14, -В15, -В16, -В17, -В18, -В21, -В22, -В27, -В35, -В38, -В40, -В41. Контрольную группу составили 352 клинически здоровых донора.

Статистическая обработка результатов титрования производилась с применением двух основных критериев, применяемых в международной практике: критерий согласия (соответствия) Пирсона (Х2) и критерия относительного риска Вульфа (RR). При количестве наблюдений хотя бы в одной из подгрупп менее 5 вводилась поправка Йетса. Уровень существенности различий определяется по таблице Фишера для одной степени свободы (А. М. Мерков, А. Е. Поляков, 1974; Ю. М. Зарецкая, 1983; Ю. М. Зарецкая, В. Ю. Абрамов, 1986; Л. И. Беневоленская и соавт., 1989).

Следует лишь отметить, что мы, как и большинство исследователей, учитывали наличие риска возникновения заболевания при RR>2,0. При RR<0,5 считалось, что носители данного антигена находятся в состоянии относительной резистентности в отношении возникновения изучаемой патологии. Статистическая обработка базы данных производилась на персональном компьютере IBM PC/AT MB 1212C с применением оригинальных электронных таблиц для пакетов Super Gate 5,0 и Excel 5,0.

Постановка диагноза аллергического ринита базировалась на комплексе различных методов, включающем сбор аллергологического анамнеза, данные риноскопии, результаты идентификации "виновного" аллергена, эффективность элиминационного теста и десенсибилизирующего лечения. Верификация сенсибилизации производилась методами кожного тестирования, ринопневмометрии с аллергенной провокацией, а также иммунологическими реакциями in vitro (реакция иммобилизации миграции лейкоцитов в капилляре, иммунотермистометрия).

Среди больных вазомоторным ринитом наблюдается достоверное накопление антигенов HLA-A9 (RR=4,52, Р<0,001) и HLA-A10 (RR=3,29, РО.001) - локуса А, среди антигенов локуса В - антигенов HLA-B8 (RR=2,11, Р<0,02) и HLA-B21 (RR=4,28, P<0,01). Кроме того, наблюдается статистически значимая тенденция (Р<0,02) к накоплению антигена HLA-B7 (RR=1,89). По уровню критерия относительного риска RR эти особенности распределения указанных антигенов достоверно свидетельствуют о связи между указанными антигенами и заболеванием ВР. Поэтому эти антигены можно использовать в качестве маркеров относительного риска возникновения данной патологии.

В отличие от упоминаемых антигенов накопление антигена HLA-A19 среди больных (RR=4,79) оказалось статистически недостоверным (Р>0,1), поэтому его применение в качестве маркера риска было бы необоснованным. С другой стороны, среди больных этой группы наблюдается статистически значимое (Р<0,001) снижение частоты носительства антигена HLA-A25 (RR=0,05). По уровню критерия RR данный антиген может применяться в качестве маркера относительной резистентности заболевания ВР.

Важно подчеркнуть, что ассоциативные связи между генетически детерминированными антигенами по-разному проявляются при различных формах ВР. Так, при аллергической форме ВР наблюдаются закономерности, характерные для ВР в целом: повышение частоты носительства антигенов HLA-A9 (RR=4,03, P<0,001) и HLA-A10 (RR=3,50, P<0,001), а также снижение частоты носительства антигена HLA-A25 (RR=0,07, Р<0,001). Среди антигенов локуса HLA-B у больных аллергическим ринитом также наблюдается аналогичное накопление антигенов HLA-B8 (RR=2,17, P<0,05) и HLA-B21 (RR=4,83, P<0,005), а также тенденция к накоплению антигена HLA-B7(RR=1,83,P<0,05).

Соответствующее группе больных ВР накопление антигенов HLA-A19 (RR=6,46) и HLA-B41 (RR=2,14) оказалось статистически несущественным (Р>0,1), поэтому их применение в качестве маркера риска было бы неоправданным.

Принципиальным отличием в распределении HLA-антигенов при аллергической форме ВР является снижение накопления у больных антигена HLA-A28 (RR=0, Р<0,02). Носительство этого антигена может свидетельствовать о состоянии относительной резистентности к заболеванию аллергической формой ВР.

Важными данными можно считать сведения о распределении генетически детерминированных антигенов при нейро-вегетативной форме ВР, анализ которых ранее не производился. Именно они могли бы осветить некоторые вопросы общности или различий патогенеза форм ВР. Распределение HLA-антигенов локуса А среди больных нейро-вегетативной формой ВР однозначно свидетельствует об интересных закономерностях распределепия HLA-A антигенов. Так, среди больных этой формой ВР наблюдаегся существенное накопление только антигена HLA-A9 (RR=6,19, P<0,001), которое характерно как для группы больных ВР, так и для больных с его аллергической формой. Это может свидетельствовать об общности некоторых патогенетических моментов в развитии этих нозологии. Кроме того, указанный антиген с одинаковой значимостью может маркировать состояние повышенного риска возникновения ВР вне зависимости от формы последнего.

Изменение частоты накопления некоторых других антигенов, характерных для больных аллергической формой ВР и всей группы больных ВР (HLA-A10, HLA-А25, HLA-B7, HLA-B8 и HLA-B21), в группе больных нейро-вегетативной формой статистической значимости не имеют (Р>0,05).

Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что повышение частоты выявления антигена HLA-A9 оказалось характерным для обеих форм ВР, повышение же выявления частоты антигенов HLA-A-10, HLA-A25, HLA-B7, HLA-B8 и HLA-B21 - лишь для аллергической формы ВР. Поэтому антиген HLA-A9 с высокой степенью достоверности может служить маркером риска возникновения ВР, а антигены HLA-AIO, HLA-A25, HLA-B7, HLA-B8 и HLA-B21 - лишь аллергической формы этого заболевания.

Главный комплекс гистосовместимости человека - сложная многокомпонентная система, в которой наблюдаются процессы взаимодействия антигенов катодного локуса, так и различных локусов. Поэтому у обследуемого могут присутствовать как антигены риска, так и антигены резистентности. Более того, сочетания этих антигенов с другими, встречаемость которых среди больных незначительно отличается от здоровых лиц, может существенно изменять уровень и направление относительного риска или даже его нивелировать. Как показала компьютерная обработка данных, наибольшей информативностью обладают двух-, трех- и четырехкомпонентные ассоциативные антигенные системы. Встречаемость более сложных ассоциаций резко снижается как среди больных, так и в популяции в целом.

Исходя из этого нами были проанализированы возможные внутри- и межлокусные ассоциации локусов HLA-A и HLA-B. Для общей группы больных ВР статистически значимых различии по сравнению с контрольной группой не обнаружено. Однако при сравнении различных форм ВР наблюдались значимые изменения распределения некоторых двухкомпонентных HLA-ассоциаций.

Среди больных нейро-вегетативной формой ВР наблюдается повышение частоты носительства гаплотипа HLA-A2-B35 (26,3%) по сравнению с шггрольной группой (6,6%). По критерию относительного риска (RR=5,06) эта ассоциация антигенов может с высокой степенью достоверности (Р<0,01) служить маркером риска возникновения именно нейро-вегетативной формы ВР.

Представляет интерес тот факт, что частота отдельно взятого антигена HLA-A2 снижена (RR=0,64), а частота антигена HLA-B35 несколько повышена (RR=1,47) и статистически значимо не отличается от контрольной группы. При сочетании антигенов друг с другом уровень риска и статистическая значимость ассоциации значительно возрастает.

Другая ассоциация антигенов может служить более типичным примером потенцирования уровня относительного риска. Так, частота антигенов HLA-A11 и HLA-B8 среди больных нейро-вегетативной формой ВР повышена, но статистической значимости не имеет (RR=1,54 и 1,92 соответственно, Р>0,1). В то же время при носительстве обоих антигенов одновременно (гаплотип HLA-А11-В8) риск возникновения нейро-вегетативной формы ВР значительно повышается (RR=9,73) и становится статистически значимым (Р<0,05).

Важно отметить, что достаточно высокий уровень коэффициента относительного риска возникновения нейро-вегетативной формы ВР, характерный для гаплотипа HLA-A11-B8 при сравнении с контрольной группой, дополнительно подтверждается при сравнении с общей группой больных аллергической формой этого заболевания. При аллергическом рините упомянутая ассоциация не встречалась ни разу. Поэтому различия в частоте высоко достоверны и при сравнении с этой группой больных (Р<0,001). Указанные особенности распределения HLA-гаплотипов имеют важное практическое значение не только для определения уровня риска возникновения заболевания, но для дифференциальной диагностики форм ВР.

Таким образом, из приведенных выше данных можно сделать вывод о том, что в возникновении и развитии ВР играют роль наследственные факторы, которые связаны с генетически детерминированными антигенами главного комплекса гистосовместимости, в частности 28 локусов HLA-A и HLA-B. Распределение этих антигенов зависит от клинических форм заболевания.

Указанные антигены можно использовать для прогнозирования риска возникновения данного заболевания или состояния относительной резистентности в отношении его развития, а также для дифференциальной диагностики аллергической и нейро-вегетативной форм. Особенности распределения антигенов в определенной мере объясняют наличие общих черт и различий в патогенезе различных форм заболевания.

Риск возникновения ВР и его клинических форм зависит не только от носительства определенных антигенов, но и от их ассоциаций, в которых могут проявляться процессы потенцирования, модулирования или даже нивелирования. Поэтому целесообразно определять уровень риска с учетом наиболее возможного количества антигенов.

Автор: С. М. Пухлик